编者按：开局时，他不是一个“好学生”，成绩垫底、方向迷失，甚至被教授一次次拒之门外；然而，他的科研热情在一次实验失误中被点燃，第一次感受到发现的悸动，也让他终于意识到——科学研究正是他想做的事。清华大学生命科学学院教授俞立，从差生到科学家，这是一个被命运反复拦下又多次眷顾，始终向前的故事。
撰文 | 俞立（清华大学生命科学学院教授）
我让老师头疼，但也被眷顾
我于1972年在昆明出生。父亲是浙江人，家里算得上书香门第——曾祖父是民国时显贵人家的塾师，祖父在银行做职员到经理。抗战时期举家迁到昆明，父亲性子谨慎，极少饮酒。只记得有一回，他当火柴厂副厂长时，被敬酒的同事灌醉了，醉醺醺的状态下嘴里反复念叨的竟是“安全第一”。他三十多岁还一直在读书，硬是靠着云南大学的夜校，拿下了化学专业的文凭。
我母亲则完全不同。她在四川长大，外祖父是当地“袍哥”大佬，家里早年经商。她天不怕地不怕，为了我们这个核心家庭，任何时候都能豁得出去。她1958年后才来的云南，虽然只读完小学，却硬是凭自学和历练，后来成了厂里的医生。她个子小小的，我生病时却能背起我就往医院跑；在厂里为人又热忱坚韧，工友们没有不服她的。当年全家要随厂迁往云南偏远地区，她一个人冲进军代表的办公室，硬是说动了对方让我们留在昆明。
我还有个哥哥，比我大两岁。他胆大、爱冒险，做事带点不管不顾的混蛋劲儿，却从小就是我坚实的靠山。我小时生性懦弱，在学校总受欺负，连年纪比我小的学生都敢来招惹我，每每这时总是他冲出来护在我前面。有一回，他为了帮我，竟把欺负人的孩子鼻子给踢断了。当然，作为霸凌者本人，他也总是欺负我——这种矛盾之于兄弟，似乎天经地义。他就是这样，风风火火地闯祸，也热热乎乎地担当。
我从没想过要当好学生——主要是因为我本来就不是。在成长过程中，那些如今我意识到是重度ADHD的症状，让我难以安静坐定片刻，哪怕是听最有趣的课。我一定是个让老师头疼的孩子，但我格外幸运：高中时，吴晓萍老师在我身上看到了我自己都没发现的东西。她告诉我父母，我有潜力，应该去更好的学校。机缘巧合——或许还有父母的一点孤注一掷——父亲很快遇到一位能帮我转学的人。代价是我们得交学费。在上世纪80年代，当大多数中国家庭还依靠微薄收入生活时，两千元人民币在我少年时的认知里是个天文数字。然而我的父母毫不犹豫地动用了家里几乎全部的积蓄。那一刻，我第一次明白了“被支持”意味着什么，它也悄然鞭策我更加努力。最终，出于对生物学毕生的迷恋和收集化石的爱好，我考入了四川大学。
被忘记盖上的培养皿救了
但一进大学，我的方向就消失了。我逃课，学业上随波逐流，稳居年级排名榜的末尾。直到做毕业论文——当我们被要求真正动手做实验时——情况才有所改变。一天晚上，我心不在焉地忘记盖上细菌培养皿。第二天早上，我的导师朱老师看着那片未经触碰的培养皿问：“为什么没有环境细菌生长？你培养的细菌产抗生素吗？”就这一个问题惊醒了我。接下来的几个月，我陷入一种科学的狂热。每天拂晓，我怀着兴奋与忐忑骑车去实验室，急于知道前一晚的实验产生了什么结果。那是我第一次感受到发现的悸动，也让我终于意识到——科学研究就是我想做的事。
尽管我突然有了热情，并且——更令人惊讶的是——在全国研究生入学考试中取得了不错的分数，但我糟糕的本科成绩依然如影随形。本校的硕士项目基本上没戏。最终，我被云南大学录取，师从周云魁老师——尽管当时他正在美国访学。这让我急需一个能实际做实验的地方。
又一次幸运眷顾，我得知云南省农业科学院愿意接收像我这样的“流浪”学生。农科院生技所所长黄兴奇老师接纳了我，最终我在一位年轻而充满热情的病毒学家兼电子显微镜学家——张仲凯——手下工作。他带我野外考察，教我使用电子显微镜，并且——在双方都未察觉的情况下——意外地为我毕生对电镜的痴迷打下了基础。
到了选择博士项目的时候，命运再次介入。一位熟人将我引荐给了杨崇林——如今他是著名的细胞生物学家，也是我的挚友——当时他是北京大学的博士生。他的建议帮助我顺利完成了申请流程，我最终成为北京大学的博士生，由陈章良教授和李毅教授联合指导。
与陈老师共事让我明白，一个人可以既高度成功又真正享受生活——这对一个认为“受苦是工作一部分”的研究生来说，几乎是个激进的想法。从李老师那里，我学到了更重要的东西：真正的导师意味着什么。
1999年，电脑稀缺，我进行生物信息学工作唯一可用的电脑在教授公用办公室。李老师默默地把钥匙交给我，让我可以在夜里工作。那时我是个烟鬼，一天早上，整个办公室都弥漫着我这个坏习惯留下的刺鼻气味。同样使用这间办公室的一位资深教授勃然大怒。墙上明明贴着“禁止吸烟”的标识；我完全活该挨骂。
但李老师没有责备我。相反，他带我出去吃午饭，解释说我们需要另找一个地方供我夜间工作，并温和地提醒我以后要更注意规矩。他的回应对我产生的影响，比任何正式惩罚都更深。大多数教授可能会直接收回特权——或许还会加一顿训斥。李老师选择了耐心、信任，以及一堂关于责任的无声课程。那一刻，我明白了导师可以是什么样的。
2000年，我来到位于马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院进行博士后训练。我先与张颖老师合作，从她那里我学会了如何高效地进行实验——这是我尽管热情多年却未曾完全掌握的技能。
之后，我加入了Michael Lenardo博士的实验室。我在他课题组度过的六年，比我科学生涯中的任何其他时期都更深刻地塑造了我。Mike（大家都这么叫他）是著名的免疫学家。而我，则完全没有免疫学背景。然而，每当我提出一个想法——无论多么粗糙——他都会热情洋溢地称赞：“好主意！”通常紧接着会温和地说：“现在，这里有几件事你可能需要考虑一下。”然后他会列出一些思考要点，但从不直接下指令。只有在我屡次忽略他的暗示或完全跑偏后，他才会发出明确的命令。
后来，当我成为资深博士后时，他的语气变了。他变得更严厉，常常在我话说一半时打断：“不，那不对，”或者“你思考得不够清晰。”当时感觉有点突兀。但事后看来，我完全理解他的用意。在最初我缺乏信心时，他鼓励我尝试一切。一旦我有了经验和扎实的论文发表记录，他便将我视为同事，推动我进行真正的科学辩论。许多中国学生和博士后天生不倾向于公开辩论，但这却是专业科学生活中至关重要的一部分。Mike教会了我这一点，有时甚至是“强迫”学会的。
任教清华，一批师友影响我
2008年，在做了八年博士后之后，我加入清华大学生命科学学院担任教职。我很幸运，恰好赶上了对的时机——中国刚刚开始大力投资基础研究。我依然记得那种超现实的感觉：就在几个月前，我还在管理着大约两千美元的博士后预算；突然间，我被要求协助规划新的国家蛋白质科学中心（亦称“凤凰工程”）的成像设施，并就购买数千万元的仪器做出决策。这既令人激动又让人惶恐，但我学得很快，并且出乎意料地享受这份责任。
在清华的成长岁月里，一批导师深深影响了我。
有位导师，让我看见远见与行动和筹款能力的力量，也懂得信念可以铺就更宽广的路。
有位导师，在轻松的谈笑间，以犀利的见解点醒我：何为真正的创造，何为值得追寻的问题。
有位导师，在我焦虑困惑时安静陪伴，用一包烟的时间，教我沉稳面对压力与情绪。
有位导师，耐心陪我逐字打磨文稿，一遍遍教我如何清晰而有力地表达思想。
有位导师，在高原徒步的沉默与辽阔中，让我体会从容与坚持的份量。
还有位导师，以自身的生命姿态告诉我：柔软有时，坚韧亦是一种温柔。
他们未曾直接给我答案，却让我在追寻答案的路上，逐渐看清自己该成为怎样的研究者、怎样的人。
同样重要的是同期入职的年轻PI们形成的紧密圈子。他们中许多人如今已是著名科学家，但那时我们只是一群努力在学术界生存的年轻人。我们常一起吃饭，甚至短暂成立了一个名为“CHO”（Chief Huyou Officer）的俱乐部。“忽悠”在中文里并非褒义词——它暗示夸张和过度承诺——但在我们的语境中，我们开玩笑说我们的工作是“激励”学生去实现雄心勃勃的目标。我们一起成长，相互塑造了彼此的习惯、抱负和科学风格，这些友谊至今仍是我职业生涯中最有意义的部分。
免疫学领域“败将”，撞入细胞生物学
如前所说，我在著名免疫学家的实验室待过六年。当我回到中国时，人们自然认为我是免疫学家。实际上，我是以细胞生物学家的身份回来的——很大程度上是因为我在免疫学上败得太彻底了。在Mike的实验室，我相对较快地发表了两篇关于细胞死亡的信号通路论文。之后，我经手的几乎每一个免疫学项目都以壮观的失败告终。回过头看，这大概是最清晰的数据集了。
2006年，机缘再次介入，将我带到一台共聚焦显微镜前，随后不久，我又进入NIH的Jennifer Lippincott-Schwartz和Juan Bonifacino的实验室——两位都是传奇的细胞生物学家。与Jennifer交谈就像试图追赶一只飞翔的鸟。她的思维转得太快，我得花点时间才能跟上。对于任何一组数据，她都能瞬间生成多个假设，每一个都逻辑严密，每一个都亟待验证。Juan的风格则截然不同。他的反馈通常是温和而平静的：“立，我觉得你应该在这里加个对照，”接着是，“有篇论文你可能应该读一下。”
在这些实验室里，我还遇到了我的“师兄”刘伟——他现在任职于浙江大学，因其对领域的贡献而在细胞生物学界广受尊敬。当时我并未意识到，那段时光悄然重新定义了我的科学身份，并为我日后的一切工作奠定了基础。
在Mike的实验室，我做出了后来被证明是我早期职业生涯中最重要的发现之一：自噬溶酶体再生（ALR），这是细胞在长时间自噬过程中被消耗的溶酶体自我再生的过程。你可以把细胞想象成一个长期闹饥荒的小区，里面有一个“垃圾回收站”（学名溶酶体），专门负责拆解各种废旧物品。当小区持续挨饿时，就会发起一场“大扫除”（学名自噬），把所有破烂打包送进回收站拆成能再利用的零件。但问题来了：每拆一次垃圾，那个回收站自己也会被磨损、用废掉。如果一直拆下去，回收站就会越用越少，最后全没了——没有回收站，就算垃圾打包得再整齐，也没办法处理。细胞怎么解决这个困境呢？它想出了一个聪明的办法，叫做“自噬溶酶体再生”：在旧回收站还在辛苦拆垃圾的时候，它的外墙上会鼓出一个小管子，这个小管子慢慢长成一个崭新的、干净的回收站，然后从旧站上切下来独立工作。这样一来，旧站即使用报废了，新站也已经接替上岗，大扫除就能一直持续下去。这其实揭示了一个很深刻的“自我更新”机制：细胞一边消耗自己的工具，一边从用旧的工具上“长”出新的工具，从而在饥荒中维持生存。这个过程用学术语言说，就是细胞在持续饥饿状态下，溶酶体与自噬体融合形成自噬溶酶体，细胞内的废物在此降解。但细胞不能通过牺牲其全部溶酶体库存而无限生存。ALR通过允许新的溶酶体从自噬溶酶体上出芽形成而解决这个问题，恢复溶酶体容量，并有效重置自噬系统。
在清华建立自己的实验室后，我早期的大部分工作集中在剖析ALR和其它自噬事件背后的分子通路上。幸运的是，我遇见了一批好学生，幸运再次降临：我的首批研究生之一，带着扎实的酵母生物学训练加入了实验室。我们共同决定，利用酵母遗传学重新审视一些在自噬领域很大程度上被忽视的问题。这被证明是一条异常富有成果的途径。几年之内，我们在知名期刊上发表了数篇论文。更重要的是，这个项目让我明白，用一个合适的实验系统去探究一个简单、未被充分重视的问题，可以有多么强大的力量。
通过这项工作，我也结识了一位才华横溢、直率、外刚内柔的生物学家。我们在哺乳动物细胞中做了一小套实验，以检验他观察到的机制是否具有保守性——这项工作我最初觉得最多只在致谢里提一句就行了。他不同意，坚持将我列为共同通讯作者，并把“共一”给了在我实验室实习的川大在读硕士。我接受了，非常不好意思，但真心高兴。这再次教育我，好的科学常常源于合作，而同僚间的慷慨有时和数据本身一样重要。
自噬领域，在很多方面，都是一个异常美好的科学共同体。它的奠基者大隅良典（Yoshinori Ohsumi），完全符合人们的期待：朴实、睿智、善良，且惜字如金。站在他旁边的是吉森保（Tamotsu Yoshimori）——时髦、敏锐、幽默感极佳，言语同样极为精炼。水岛昇（Noboru Mizushima）则礼貌得近乎拘谨：冷静、疏离、精确，一位现代武士。
还有Vojo Deretic——机智、圆融、一位会开飞机的博学家。Ivan Dikic相貌英俊，聪明得吓人，并且以不饮酒闻名——但他同时也是调制看起来和别人的酒一模一样的无酒精饮料的专家，醒眼看醉人是他的恶癖。Sharon Tooze善良而体贴，对膜系统有着深刻、近乎直觉的理解。Harald Stenmark深邃而有洞察力，我对他有种安静的亲近感：他的妻子甄艳（Yan）恰好和我来自同一个城市。
这个领域不仅充满了思想，也充满了人——独特、慷慨、令人难忘。一个梦想中的社群，一个我永不想离开的地方。
我本一心留在自噬领域，然而，命运并未与我商量。
我依然清晰地记得那一天。那是2012年，我正在浏览前一夜的透射电镜图片，忽然有个奇怪的东西吸引了我的目光。一个细胞外，有个结构看起来酷似一颗裂开的石榴。事后回想，我意识到以前也见过类似的结构——但从没有这么多，这么清晰。有些是空的，有些部分填充，还有些塞满了囊泡。它们太规整了，不像是细胞碎片；太大了，不像是外泌体；也太奇怪了，不容忽视。那张图片是我开始提出一个简单问题的时刻，这个问题将在未来多年占据我的实验室：这到底是什么东西？
第一次看到的怪东西 | 图源：作者提供
我们暂时称之为“石榴体”（PLS, 某人起的）。我们分离了这些结构，进行了质谱分析，并寻找标志性蛋白。Tspan4脱颖而出。令我们惊讶的是，Tspan4不仅仅标记这些囊泡体——它还照亮了一个长长的膜管网络，拖在迁移细胞的后面，而PLS们就像电路板上的元件一样，位于分支点和末端。快速查阅文献发现，这些膜管是几十年前就被描述过的“收缩丝”。然而，PLS未被报道过。
带有收缩丝的PLS丨图源：作者提供
活体成像很快揭示了其中的逻辑。随着细胞迁移，收缩丝从细胞尾部被拉出。PLS在这些丝上生长，当细胞继续前进时，细丝断裂，将这些结构留在身后。由于它们的形成与迁移密不可分，我们将其重新命名为“迁移体”。
与此同时，我开始讲授了一门关于细胞内内膜系统的课程，以分泌途径为核心。课程内容建立在Albert Claude, George Palade, Günter Blobel, Randy Schekman, James Rothman, Thomas Südhof, Peter Walter等先驱学者的开创性工作之上。当时我并未预料到，传授这些基础原理将如何深刻地塑造我后续对迁移体的研究。在我的职业生涯中，有幸与这几位杰出科学家中的多位见面，与Randy和Peter建立了个人联系，并得到他们多维度的帮助。
那时，我们还不知道迁移体有什么功能——甚至不知道它们是否在体内存在。10多年后的今天，同学们（包括已建立独立实验室的同学）的系列工作使我们清楚了，迁移体并非仅仅是胞外囊泡。那些赋予PLS独特形态的迁移体内囊泡，实际上是源自不同运输途径的经典分泌囊泡；一旦被主动转运至迁移体内，它们便通过SNARE介导的膜融合机制与迁移体膜融合而释放分泌蛋白。当它仍同细胞连接时，迁移体表现得像一个特化的细胞器——一个建立在收缩丝上的、空间可定位的分泌平台。只有在脱离之后，它才成为传统意义上的细胞外囊泡。
这一区别迫使我们更广泛地思考细胞间通讯。经典理论主要通过梯度扩散来解释信号传导：配体局部产生，向外扩散，通过浓度梯度引导细胞行为。这是一个优雅而强大的框架——但它有盲点。它难以解释在剧烈的细胞迁移过程中稳定的梯度如何维持，复杂的空间模式（如血管网络）如何形成，或者在像血流这样的高流动环境中，有意义的信号传导如何进行（在那里扩散几乎会瞬间失效）。
迁移体提供了一个互补的答案。它们并非取代梯度扩散，而是在其之上增加了一个主动递送层。当附着时，迁移体作为局部分泌枢纽；一旦脱离，它们则作为大型细胞外载体，将信号分子运输并靶向到特定位置。在这个框架下，扩散解释了信号如何传播，而迁移体则解释了信号如何被递送、定位和稳定。这两种机制不是竞争者——它们是合作伙伴。
要理解这个想法在生物学上是否重要，我们需要遗传学和一个模式生物。斑马鱼被证明是理想的：透明、遗传操作性强，而且——最方便的是——专家就在隔壁楼。第一次观察，我们就在原肠胚形成期发现了无处不在的迁移体。当我们通过遗传手段破坏迁移体形成时，胚胎出现了显著的模式缺陷。当纯化的迁移体能挽救这些缺陷时，争论就尘埃落定了：迁移体不是装饰性结构；它们是有功能的。
此时，署名“争议”再次出现。作为共同第一作者之首、目前已在浙江大学独立建实验室的姜东，出自我的课题组。依照惯例，合作者应作为资深作者，但他拒绝了：“如果不是我的名字会给这篇文章带来在斑马鱼领域的公信力，我不会署名。”这一次，我心平气和地接受了。尽管他提议使用斑马鱼体系并基本提出了所有关键概念，但这终究是一篇关于迁移体的论文——这是我的孩子。
后续工作揭示了迁移体有功能的原因。迁移体富含信号分子，并在特定的解剖位置积累，作为局部信号枢纽发挥作用。后来，我们还发现它们可以转移物质——包括mRNA——这使得它们能比经典的配体-受体信号传导更直接地修饰受体细胞。
很幸运能在开端在场
十年过去了，许多问题依然存在。我们仍未完全理解迁移体在体内的形成是如何调控的，货物选择如何控制，或者它们在生理和疾病中的作用有多广泛。但从第一张石榴样图片中得到的教训一直伴随着我。如果你看到某些不符合教科书模型的东西，不要太快移开视线。它可能不是例外——它可能是缺失的那一块。
在致力于迁移体研究的这些年里，我非常幸运地遇到了同行的人。这个领域的发展是由一群出色的学生和博士后推动的，每个人都引领了不同的发现阶段，涵盖迁移体生物发生、力学、生理学、免疫学以及转化应用。
同样不可或缺的是一个广泛而慷慨的合作者网络，他们在迁移体研究中担任资深或共同通讯作者，包括Michael M. Kozlov、Raya Rskin等国外老师。他们的专业知识——从发育生物学、生物物理学到先进成像技术——对于将迁移体从一个意外的超微结构观察转变为一个连贯的生物学框架至关重要。
一路走来，我也承接着资深学者们的鼓励与建议——他们的信任所带来的力量，或许比他们自己所知的更为深远。他们曾在研究工作尚显脆弱、方向尚未明晰的时刻，给予我至关重要的视角与点拨。有一句评论以一种更令我警醒的方式留在了记忆里。在与一位老师的一次讨论中，他径直问道：“你的工作深度在哪里？”这个问题久久萦绕。它迫使我直面自己是否过于依赖新颖性，是否有些想法未能深挖到底，是否错将广度当成了深度。这个问题并未在一夜之间改变我的研究，却从此改变了我评判工作的标准。
在最近一次活动中，一位资深科学家问我：“迁移体究竟是什么？”我回答：“我不知道，但我会继续探索。”——这是发自内心的回答，在科学面前保持谦卑。还有许多人在关键时刻给予我建议或肯定，人数之多，难以在此一一列举。
我与同辈学者们也结下了非凡的情谊。略举几例：有段友谊始于在巴西共享的一包香烟，而后因彼此对溶酶体的共同着迷而持续深化。还有永远彬彬有礼的同事，我曾因滑雪事故肩膀肌腱断裂，他亲自驱车送我去机场，照料得无微不至。当然，还有像一些朋友，在更年轻的岁月里，我们曾有过许多不负责任的纵酒讨论时光。此外，我常常发现，在以指导年轻同事为名的过程中，最终自己反而从他们身上学到了许多。
随着工作推进，迁移体研究迅速加速——并非因为某个单一的突破，而是得益于学生、博士后和合作者们并行不懈的努力。实验持续进行，想法被快速测试和摒弃，进展更多源于坚持而非灵感。发现的节奏反映了一种共同的投入：许多人一起，常常是默默地，朝着同一个尚不明确的目标推进。
如果说迁移体今天作为一个领域存在，而不仅仅是单张电镜图片引出的奇谈，那不是因为个人的努力，而是因为这个集体的网络。我很幸运能在开端在场；是大家推动了工作的前行。
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